薄一波在1922年畢業於定襄第一高小，後考入山西省立師範，並於1925年加入共青團，開始投入學生、工人運動，同年底成為中共黨員。1927年國民黨清黨，閻錫山亦下令肅清境內共產黨人，薄一波轉入地下工作，後轉往天津一帶組織工人運動。薄一波於1931年一度被捕，並於1935年判處死刑，但當地國軍因中日衝突而撤離，薄一波等人在劉少奇協調下出獄，回到山西活動。
1936年，薄一波與閻錫山開始合作，組成山西犧牲救國同盟會（犧盟會）及山西青年抗敵決死隊等組織，表面上協助抗日，私下則不斷發展中共分支。抗戰開始後，薄一波擔任決死隊第一總隊政治委員，前往晉南一帶發動游擊戰。1939年，閻錫山與中共決裂，薄一波率部與八路軍會合，任太岳軍區政治委員、太行分局副書記等職。抗戰結束後，薄一波出任中共晉冀豫中央局副書記、晉冀豫軍區副政治委員，為鄧小平之副手；後調為中共華北軍區政治委員、華北局第一書記、華北人民政府副主席等職。
中共建政後，薄一波歷任中央人民政府委員、財政部長等，於1954年負責主導第一個五年計畫，並開始推動中國核工業的發展。1956年，薄一波升任政治局候補委員，同年出任副總理。1962年，在中共高層的內鬥中，薄一波選擇支持劉少奇，對抗毛澤東，也因此在文革期間遭到迫害，被指控於1935年曾叛變（即前述為劉少奇所救一事），直到1978年才在胡耀邦協助下獲得平反。1979年，薄一波復任副總理，後出任中央委員、國務委員等。在1986年的中共政治危機中，薄一波與其於中共元老出面攻擊胡耀邦，並迫使他辭職下台；在六四事件中，薄一波亦支持鎮壓行動。薄一波在晚年時轉入中共黨史館工作，在2007年1月15日病逝於北京。留有《薄一波文選》等著作。