鄭潤琦之父早年參加農民暴動，後為清廷招撫，鄭潤琦自幼便在軍中成長。護國戰爭期間，鄭潤琦加入粵軍魏邦平部，任第二旅幫統，不久改編為護國軍第五軍第一司令，隨魏邦平對抗龍濟光，後亦參加護法運動。1920年，陳炯明反攻舊桂系統治的廣東，鄭潤琦與魏邦平、李福林等部一同響應，所部改編為粵軍第三師第六旅，後駐防粵桂邊境一帶。
1922年六一六事變爆發，鄭潤琦支持孫中山，與陳章甫率粵軍反攻廣州，後繼任粵軍第三師師長，繼續對抗沈鴻英、鄧本殷、楊希閔等勢力。1925年廖仲愷遇刺，蔣中正與汪兆銘趁勢聯手排除許崇智等粵軍將領的力量，鄭潤琦部被迫繳械，本人遷居上海，後以經商為業。1931年，鄭潤琦在廣州病逝。