莊長恭早年就讀泉州中學，後入北京農業專門學校，以獎學金赴美國留學，入芝加哥大學（The University of Chicago）學習化學，1924年時取得博士學位。莊長恭返國後於武昌大學、東北大學等校任教；1931年時又前往德國深造，先後於哥廷根大學（Universität Göttingen）、慕尼黑大學（Universität München）研究。1933年，莊長恭返國並出任中央大學理學院長，翌年進入中研院擔任化學研究所所長，兼任北平研究院藥物研究所研究員。
抗戰開始後，莊長恭隨藥物研究所遷往上海租界，1941年時前往昆明。戰後，莊長恭隨各研究所回到上海重建，於1948年獲選為中研院第一屆院士，同年赴臺灣接任臺灣大學校長。莊長恭之學術聲望雖極為突出，但對臺灣學術環境並不熟悉而使其心力交瘁，在任數月即多次求去，同年底辭職並返回上海，此後長留中國。中共建政後，莊長恭於1955年獲選為中國科學院學部委員；1962年2月15日在上海病逝。