吳開先於1921年自上海法學院經濟科畢業，後於松江中學執教，不久在上海創辦君毅中學，自任校長。1923年，吳開先加入國民黨，後歷任國民黨上海市黨部組織部長、市黨部主委、國民黨中執委等，1933年時獲選為立法委員，隸屬於國民黨內的CC系。抗戰期間，吳開先隨政府遷往後方，出任國民黨中央組織部副部長；1939年時再潛回上海，任敵後工作委員會書記長，在戰時負責上海的黨務工作。
戰後，吳開先仍任上海市社會局長、社會部政務次長等，並獲選為制憲國大代表，1949年時轉往臺灣。吳開先所創辦之君毅中學於1959年在臺復校，但其晚年皆閉門謝客，於1990年1月30日在臺北病逝。華裔美籍歷史學家唐德剛為其女婿。