吳新榮於1915年入歐汪公學校，1921年畢業。

1922年，吳新榮進入台灣總督府商業專門學校預科，之後進入本科，在校時期受到英文教師林茂生的影響，啟蒙了他的思想，也在這段時期接觸了台灣文化協會，並且跑去聽其演講。

1925年，由於台灣總督府商業專門學校即將裁撤，加上受到叔父吳丙丁習醫影響，吳新榮赴日本留學，進入日本岡山金川中學，作插班四年級生。

1926年，吳新榮發表了處女作〈友よ鬥爭の奔流を睨視あれ〉一文，並於1927年投稿刊登在金川中學刊物《秀芳》。1927年畢業返台，1928年，考取東京醫學專門學校（今東京醫科大學），辦《蒼海》、《南瀛會誌》、《里門會誌》等雜誌，並發表作品。

1928年，吳新榮加入左派領導的東京台灣青年會與日本共產黨幕後領導、許乃昌組織的台灣學術研究會，在掃蕩日共的「四一六事件」中被捕，被禁在澱橋警察署，入獄29天後出獄，之後一直受到日本政府監視。

1930年，吳新榮開始發表新詩。

1932年9月，吳新榮從東京醫專畢業，同月旋即返台接替其叔父吳丙丁於台南佳里莊執業，經營佳里醫院，11月2日，與六甲莊毛雪芬結婚。毛雪芬生於六甲「小觀園」，每當寒暑假，她一定帶五個孩子回娘家，一住十來天。毛家是個大家庭，人丁旺盛，房屋很多，一大群表親玩在一起，歡聲雷動，使孩子們樂不思蜀，總要吳新榮再三催促或親駕才肯回佳里。

吳新榮自許「醫學為本業，文學為情婦」，開始積極文學創作與活動，1933年，他與郭水潭等當地青年發起「佳里青風會」，為「鹽分地帶」文學集團的前身。年底「青風會」解散。

隨後，吳新榮參與台灣文藝聯盟，1935年，吳新榮與郭水潭、徐清吉、林芳年、王登山、莊培初等原佳里青風會成員成立「台灣文藝聯盟佳里支部」，吹起「鹽分地帶文學」之號角。靠近海岸，土地貧瘠，鹽份甚高的北門區六鄉鎮，俗稱鹽分地帶。而「台灣文藝聯盟佳里支部」也因作品多取自當地，所以又被稱為「鹽分地帶派」。在此時期，吳新榮也曾與楊逵、林茂生、張文環等人舉辦演講及座談會。

1936年，文聯解散以後，吳新榮仍然在《台灣新文學》、《台灣文學》、《民俗台灣》等文學雜誌上發表作品，被後人稱作北門七子之一。

1939年，吳新榮參選街莊選舉，並當選佳里街協議會員，也輔選友人王烏硈當選台南州協議員。

1941年9月，台北文友黃得時、王井泉、陳逸松、張文環、巫永褔等南下，与吳新榮、陳穿、黃清澤等合影於小雅園。該次聚會為台灣新文學的一大盛事，其中黃清澤為黃清舞之弟，熱衷文藝活動。

1942年，琑琅山房竣工，小雅園面目一新。古早的小雅園由「四菜」所包圍；東向菜市場，西傍菜園，南鄰菜店（樂春樓酒店），北界菜堂（善行寺）。園中主要建築是琑琅山房瓦房住屋，文友集會的八角涼亭，後來增建一座日式木屋「世外居」，為吳新榮晚年所居。吳新榮在世時，備有冊頁數本，供文友造訪時題字留念。

同年，吳新榮與《民俗台灣》雜誌合辦佳里專輯，調查平埔族，種下日後文獻調查的遠因。

是年，毛雪芬在小觀園遽然去世，享年才31歲。她因急疾，在兄弟毛昭川醫師和甫自佳里趕來的丈夫急救下，仍回天乏術，口說一句：「眼前變黑了」就斷氣了。之後，吳新榮撰寫名作〈亡妻記〉。

1942年，吳新榮與林英良小姐結婚。

二次大戰結束後，隨著日本撤出台灣，吳新榮積極介入地方文化與政治事務，擔任三民主義青年團台南分團北門區隊主任，1946年3月，參選省參議員，以第五高票落選（應選四名）。4月18日，吳新榮加入中國國民黨。7月14日，中國國民黨台灣省台南縣北門區黨部成立後，吳新榮曾被推為書紀。1946年10月，佳里鎮舉行鎮長選舉，吳新榮在林精鏐遊說下參選，結果落選。

1947年，二二八恐怖時期，吳新榮出任二二八事件處理委員會台南縣北門區支會主任委員，因此後來被逮捕入獄。經過台北郭水泉醫師、郭再強，以及「山水亭」餐廳王井泉先生等人作保，吳新榮才有辦法簽署「盲目附和被迫參加暴動份子自新證」而獲釋，6月21日出獄。出獄後，吳新榮不能安心看病人，警備總部處處找麻煩，規定他遠行，著向警察局報備並差派特務天天監視他的舉動。首先坐鎮對街商店，進而公然登堂耗坐侯診室，最後移駕診察椅，每次喝完好幾壺茶才離開。

當時，老百姓視特務有如「瘟神」，不敢前來看診，每日患者寥寥無幾，家庭生活面臨斷炊危機。八個子女的教育費更是重擔，每學期吳新榮只得向親朋好友借貸繳學費。

11月，吳新榮助選吳三連參選國大代表，最後吳三連高票當選。

1951年，吳新榮參選台南縣北門區南區縣議員，以不灑金錢、不哀求動員為號召，最後卻不敵金錢攻勢以及地方派系的夾殺，以最高票落選，至此退出政治，專心投身於台南縣地方文史工作。

1952年11月，台南縣文獻委員會成立，吳新榮擔任監委兼編纂組組長，主編《南瀛文獻》季刊12卷18冊（1952-1966），主修《台南縣誌稿》13卷（1955-1965）、《金唐殿善行寺沿革志》、《南鯤鯓代天府沿革志》等書。吳新榮將自己的單篇文章編輯成《南台灣採風錄》、《震瀛採訪錄》。

1954年10月，吳新榮又受到被指為共產黨的李鹿案牽連再度被捕，繫獄4個月，1955年2月獲釋。1967年3月26日，吳新榮北上台北市參加台灣省醫師公會年會，27日晚上11時因心臟病發，送台大醫院不治，逝世於台北。吳新榮死後，張良澤將其作品編為《吳新榮全集》（遠景出版社），又有呂興昌編訂《吳新榮選集》（台南縣立文化中心，1997年）三冊。

歷史影響：

吳新榮遺著有：《震瀛隨想錄》、《震瀛採訪錄》、《震瀛詩集》等，為後世留下豐富的文化遺產。他的兒子為他出版之日記全集是從1933年至1967年，前後歷34年，跨越兩蔣的時代；反映台灣社會、政治、歷史、文化之變遷，做了歷史的見證。

吳新榮在日據時代的日記（他的日文比台文流暢）用台文寫了很多，顯出他的「台灣精神」。在日本人推行日文教育政策下，吳新榮仍極力提倡台灣文，透過台灣文，努力提升台灣文化。

（資料來源，參考：國立台灣文學館、維基百科）