賴世璜早年入私塾，後轉至江西武備學堂（陸軍小學），辛亥革命時投入革命軍，曾在李烈鈞部下擔任排長。民國成立後，賴世璜入保定軍校第一期，不久因故退學，重新再贛軍任官，並參與二次革命，失敗後回鄉避禍。1914年，賴世璜再次考入保定軍校第二期步兵科，次年畢業後先派往東北任職；同年底護國戰爭開始，賴世璜南下加入李烈鈞部擔任營長，隨軍進入廣東。
護法運動期間，賴世璜隨李烈鈞支持孫中山，任贛軍第一梯團第四支隊支隊長，駐守粵贛邊境。1919年，賴世璜在舊桂系壓迫下改投陳炯明的援閩粵軍，並隨陳炯明反攻廣東，升任贛軍第二梯團梯團長、第二混成旅旅長，參與北伐江西。1922年陳炯明叛變，賴世璜兵敗遭到收編，但在孫、陳兩派之間游移，活動於閩、贛、粵邊區。1925年，賴世璜投靠贛南鎮守使方本仁（後升督軍），任贛軍第四師師長。
1926年，方本仁被迫下台，賴世璜為自保而與國民政府重新連繫；同年北伐開始，賴世璜任贛軍第六路司令，但隨即倒戈加入國民革命軍，任第十四軍軍長，轉戰東南各省。1927年，賴世璜部渡江北上，任右翼指揮官；北伐軍在徐州敗退後，賴世璜被調回江蘇防守，但他與白崇禧不和，又有暗通孫傳芳的嫌疑而遭到猜忌。同年9月，賴世璜突遭逮捕，12月31日時在南京被處決。1929年時獲得平反。