毛彥文出身鄉紳家庭，早年就讀於江山西河女校、杭州女子師範學校、吳興湖郡女校等，1920年時以全省首位保送進入北京女子高等師範學校英文系，並在北京響應五四新文化運動。1922年。毛彥文轉至金陵大學就讀，期間與關係親密的表兄朱君毅解除婚約，後赴美國留學，入密西根大學（University of Michigan）研究教育，於1931年取得碩士學位後歸國，在暨南大學、復旦大學執教，並與朱君毅之同學吳宓開始交往，但最終不了了之。
不久，毛彥文在同學熊芷（熊希齡之女）邀請下赴北平香山慈幼院參訪，並結識從事慈善事業的熊希齡，雙方於1935年正式成婚，在熊希齡逝世之後接掌香山慈幼院院務，並獲選為浙江省參議員等。毛彥文在1948年時曾獲選為國大代表，後移居美國，曾在加州大學（University of California）、華盛頓大學（University of Washington）研究，直到1962年返抵臺灣。毛彥文晚年在實踐家政專科學校（今實踐大學）講學，1966年退休，後於1999年11月10日在臺北病逝。著有回憶錄《往事》等。