方東美出生書香世家，為清代桐城派學者方苞後人。方東美早年入讀桐城中學，1917年時考入金陵大學預科，後升入哲學系，在校期間曾加入少年中國學會。方東美畢業後赴美國留學，入威斯康辛大學（University of Wisconsin），取得碩士學位後又進入俄亥俄州立大學（The Ohio State University）主修西方哲學（一年後轉回威斯康辛大學）。1924年，方東美歸國，先後於武昌師範大學、東南大學、中央大學、中央政治學校任教。
方東美在1948年赴臺灣，曾於臺灣大學、臺灣師範大學、東吳大學等校執教，兼任臺大哲學系主任，亦曾赴美國講學。方東美晚年致力於將新儒學體系與西方哲學做出聯結，直到1973年退休。1977年7月13日，方東美因癌症病逝於臺北。著有《中國哲學之精神及其發展》、《哲學三慧》、《生生之德》等；另有其學生整理之《方東美先生全集》出版。