新桂系統一廣西後，擁戴廣州國民政府為中華民國唯一合法政府。1925年10月，國民政府二次東征陳炯明之際，熊克武、鄧本殷、林俊廷、申葆藩等見廣州空虛，遂乘機叛變，組織3萬餘叛軍圍攻廣州，國民政府遂檄調李宗仁部出師解圍，新桂系部隊幾乎全軍出動，激戰至12月7日，終將各路叛軍消滅。同時蔣中正之東征軍亦告大捷，陳炯明部完全覆滅。兩廣完全統一於國民政府之下。1926年3月，桂軍改編為國民革命軍第七軍，李宗仁任軍長，黃紹竑任黨代表，白崇禧任參謀長，全軍4萬餘人。當時國民政府下轄七個軍除第七軍外，其他六個軍之黨代表一職均由中國共產黨黨員擔任。不過新桂系也派李宗義、王公度、韋永成、謝蒼生等人赴莫斯科中山大學學習。

新桂系拒絕中國國民黨廣西省黨部由黨中央主建，令廣州國民政府被迫同意由李宗仁、黃紹竑擔任省黨部正、副主任委員；但作為妥協，新桂系亦接受國民政府派遣共產黨員梁六度、周錫桓、陳立亞等人擔任省黨部常務委員（後在四一二事件清黨期間，此三人被處決）。中國共產黨黨員黃日葵則出任第七軍政治部主任，馬邁耶夫出任俄國軍事顧問。北伐開始後，此二人在李宗仁、黃紹竑打壓下無法正常工作，先後返回廣州。

1926年5月初，李宗仁派鍾祖培旅北上支援受北洋軍閥吳佩孚攻擊的湖南軍閥唐生智，由此打響北伐第一槍，直接促成了北伐的進行。6月，北伐全面開始，李宗仁率第七軍2萬餘人作為主力部隊北上，二號人物黃紹竑留守廣西，三號人物白崇禧被蔣中正破格提拔為北伐軍代理參謀總長兼東路軍前敵總指揮。經過衡陽、汨羅江、汀泗橋、賀勝橋諸戰役後，北伐軍主力國民革命軍第四軍、第七軍、國民革命軍第八軍擊潰了直系軍閥吳佩孚的二十萬軍隊，圍困武昌。9月，第七軍奉命進入江西戰場。經過箬溪、德安、王家鋪、九仙嶺四場血戰，擊破孫傳芳的主力部隊10餘萬人，為國民政府控制江西奠定了基礎，獲得蔣中正明令褒獎。

1927年2月下旬，第七軍轉戰江南，3月攻下安慶、蕪湖，孫傳芳之安徽省長陳調元率所部2萬餘人投誠；同時，白崇禧指揮以第一軍為主的東路軍攻占浙江、上海，至3月23日程潛第6軍占領南京，整個長江流域已為國民政府所有。鑒於第七軍的戰功，第七軍被民間和官方宣傳稱為「鋼七軍」。

1927年1月底，蘇俄派鮑羅廷在武漢遊說李宗仁，希望其取代蔣中正繼任國民革命軍總司令，遭李拒絕，雙方並就當下激烈的工農運動產生爭執。李宗仁返回南京後，全力支持蔣中正反俄清共。4月12日，新桂系聯合蔣中正發動清黨。李宗仁率領第七軍在南京警戒可能左傾之軍隊，在采石磯將意圖暴動之程潛、林祖涵國民革命軍第六軍包圍繳械，並在第一軍劉峙第2師逮捕共產黨員。白崇禧則在上海直接指揮清共，黃紹竑、李濟深同時在廣西、廣東清黨，處決大批中國共產黨分子、中國國民黨內部左翼人士。7月15日，汪精衛亦開始分共，中國共產黨至此在中國轉入地下活動。1927年12月起，在新桂系統治湖北期間，剿共尤其殘酷。

8月，新桂系成功聯合何應欽逼迫蔣介石下野，達成南京與武漢兩國民政府的統一，史稱「寧漢合流」。蔣中正下野後李宗仁立即將第七軍第二師、第三師分別擴編為國民革命軍第十九軍、第十三軍，原二師師長胡宗鐸任第十九軍軍長，第十三軍軍長則由白崇禧自兼，將第七軍廣西留守部隊整編為國民革命軍第十五軍，黃紹竑親任軍長。中央陸軍軍官學校（即黃埔軍校）校長亦由白崇禧擔任，直到蔣復出。8月底，為打擊蔣中正的勢力，桂系人物張定璠被任為上海市市長。隨後第七軍又在龍潭戰役中擊敗來犯的孫傳芳部隊。龍潭之戰導致孫傳芳的軍隊損失殆盡，孫傳芳從此淡出中國政壇。

9月，新桂系與唐生智為爭奪政治權力爆發了寧漢戰爭。唐生智被擊敗，其部隊被新桂系改編。其中葉琪、廖磊、李品仙三人日後成為新桂系核心人物。新桂系勢力從廣西擴展到兩湖，並且由於與粵系首領李濟深的聯合，使得新桂系勢力還進入廣東。

期間，李宗仁將原駐武漢三鎮之唐軍改編為國民革命軍第十八軍，由原第十九軍第1師師長陶鈞任軍長。而胡宗鐸、陶鈞兩人均為湖北人，皆畢業於保定陸軍軍官學校，分任19、18兩軍軍長後，清一色使用鄂籍保定官校背景之幹部，在新桂系中形成鄂系軍事團體。

1927年11月16日，張發奎在汪兆銘指示下在廣州發動政變，企圖刺殺黃紹竑，黃僥倖逃脫。12月，張發奎部與第七軍第十五軍展開血戰，張部將領許志銳戰死，黃鎮球重傷，餘部由薛岳、繆培南、朱暉日率領逃往江西，張發奎、黃琪翔下野流亡海外。戰後，第十五軍第二師師長黃旭初升任代軍長，並新編王應榆獨立師長期駐防粵北，直至蔣桂戰爭結束。新桂系在軍事上消滅唐、張兩部後，發動強大政治攻勢，要求凡是在「四一二清黨」期間，反對南京國民政府，態度同情共產黨的國民黨黨員皆須要檢討自咎，並不得擔任黨內領導職務，矛頭直指汪精衛。李宗仁在黨務大會上直稱汪精衛賣黨賣國，是黨賊國賊；白崇禧更是宣稱要逮捕處決汪精衛。汪兆銘一系終被新桂系打倒，於12月15日總辭職，汪本人流亡赴法。

新桂系不到半年時間，便將蔣中正、孫傳芳、汪兆銘、唐生智、張發奎及共產黨等各路力量一一逐出中國政治中心，問鼎南京國民政府。新桂系主導國民政府期間，在軍事上以自身系統為重心，並聯合何應欽、程潛；在政治上平反西山會議派，恢復其黨籍及黨內領導地位。然忽略了黨工、財政金融兩項，未將陳果夫、陳立夫兄弟，宋子文、孔祥熙等人予以更換，使得中央黨部、中央銀行、財政部等要害部門仍控制在蔣中正手中，成為蔣日後復出的重要基礎。

1928年初，蔣中正趁廣州事變及「桂系排汪」造成的影響，得以復出。1月9日，蔣中正正式在南京復職國民革命軍總司令。白崇禧第十三軍被迫撤出南京，調駐武漢。新桂系的發展受到挫折。

1929年，蔣介石與新桂系間因爭奪地盤而爆發了蔣桂戰爭。蔣介石利用唐生智對舊部的影響力將河北的新桂系部隊瓦解，白崇禧隻身逃離。在湖北，蔣介石利用新桂系內部矛盾，成功促成原新桂系人物李明瑞，俞作柏倒戈。最後蔣介石發動各方政治勢力和大小軍閥圍攻廣西，新桂系被擊敗。李宗仁、白崇禧等逃往國外，新桂系部隊損失慘重。

1930年5月，新桂系北上參加中原大戰。初期新桂系自桂林北上後勢如破竹，但最後軍事不利而潰敗。最後新桂系、馮玉祥、閻錫山三大派別在中原大戰中都被蔣擊敗。雖然中原大戰的失敗並未動搖新桂系在廣西的統治。但是二號人物黃紹竑是年底脫離了新桂系，在不出賣新桂系團體以及取得李宗仁，白崇禧的諒解之下，赴蔣介石的中央任職。新桂系「李白黃」三人體系瓦解。

1936年6月，新桂系聯合粵系陳濟棠，發動了兩廣事變。中國國民黨第五屆二中全會決議撤銷西南執行部與政委會，並改任兩廣軍事長官。因部下余漢謀等被蔣收買倒戈，陳濟棠因而對前途失望而出走香港。後蔣調動部隊欲進攻廣西，新桂系則動員20萬兵力準備應戰。同時，蔡廷鍇將其十九路軍閩變失敗的餘部送入廣西，由區壽年、翁照垣率領，後李宗仁將其整編為國民革命軍第四十八軍（原第十五軍）176師，區任師長。後在全國人民強烈呼籲停止內鬥，以及各方政治勢力的斡旋下，9月中旬，新桂系與蔣介石達成協議：桂系擁戴蔣中正為全國領袖；在全面抗戰開始之時在國民政府領導下出兵抗日；蔣允諾不動搖新桂系在廣西之統治地位。兩廣事變得以和平解決。

1937年蘆溝橋事變爆發。8月2日，蔣中正任命白崇禧為參謀次長，28日，國民政府任命李宗仁為第五戰區司令長官。新桂系部隊立即編成國民革命軍第十一集團軍（總司令李品仙上將）、第二十一集團軍（總司令廖磊上將）北上抗戰，第十六集團軍（總司令夏威上將）則留駐廣西。是次廣西徵兵10萬人，報名人數逾百萬，需要抽籤決定。10月10日10時10分，李宗仁在完成抗日動員誓師工作後，飛往南京參加抗戰。

抗日戰爭中李宗仁、白崇禧參與指揮了徐州會戰、武漢會戰、隨棗會戰、桂南會戰、豫湘桂會戰等等。新桂系部隊之第三十一軍參加了台兒莊會戰的外圍作戰。在台兒莊會戰中，李宗仁親臨前線督戰，並嚴令中央軍湯恩伯軍團南下側擊日軍，對台兒莊會戰國民革命軍的勝利有直接貢獻。此外，新桂系部隊長期留駐安徽的大別山區，實質上控制了安徽省，在敵後進行游擊作戰。但新桂系部隊在抗戰後期的立煌戰役中被日軍攻入安徽省政府所在地立煌縣（今安徽金寨），受到一定損失。

1944年的豫湘桂會戰中，由於新桂系內部保存實力的戰略思想，加之廣西空虛，未能對日軍的入侵做出有效反擊。僅在桂平等地與日軍爆發激烈戰鬥。在隨後的桂林防守戰中，桂系守軍與廣西民團與日軍發生了激烈的戰鬥，日軍使用了毒氣，其中發生了七星岩 (桂林)八百壯士擊斃三倍來犯日軍，最後全員殉國的壯烈事跡。桂林被攻占後，幾乎全城被毀壞。在桂南會戰中，新桂系部隊和廣西地方民團發揮了一定的作用。

八年抗戰中廣西共徵調兵員100萬人，按人口比例居中國各省第一位，按總數則僅次於四川，居中國第二位。

1947年11月，蔣中正決定於次年3月召開行憲國大，並選舉中華民國總統、副總統。李宗仁在壓力下堅持參選中華民國副總統，在桂系眾人的幫助下，1948年4月29日以1438票：1295票擊敗蔣中正所支持的孫科，當選副總統。

1948年6月1日，蔣中正任命何應欽為國防部長，白崇禧被蔣調任華中剿總司令長官。白不肯就職，後在蔣同意華中剿總不受國防部、參謀總部節制，直接對總統負責的條件後，方於6月16日赴武漢就職。此舉使桂系控制了近30萬部隊，新桂系勢力再次膨脹。

1948年底，三大戰役之後蔣介石的中央軍系受到嚴重打擊，國民政府最具戰鬥力的部隊便是白崇禧華中剿總。桂系趁機逼蔣下野，欲以李宗仁為代總統與共產黨談判，進一步欲逼蔣出國。因形式緊迫，李宗仁最終態度軟化，於1949年1月21日接任中華民國代總統，與共產黨進行和談。

1949年4月1日，李宗仁派張治中、黃紹竑等六人談判團赴北平，與共產黨談判。中共許以李宗仁未來中央政府副主席頭銜，桂系軍隊可保留30萬人且3年內不改編，廣西省2年內不實施土改；對於白崇禧如果願意任職地方，可擔任中南軍區司令員，如果想任職中央，則保證其地位不低於林彪。條件是李宗仁必須取消南京國民政府，未來中央政府必須在北平，解放軍一定要渡江，但可在2年內不進入桂系軍隊駐紮的2-3個省；首批43名戰犯中的某些人一定要逮捕。最終國共談判未成，中國人民解放軍發起渡江戰役，國民政府的長江防線崩潰。

共軍渡江後李宗仁飛赴桂林，決心在廣西自行重組政府，與蔣中正系統徹底決裂。然而實現這個計劃的基礎，便是白崇禧手上的七個兵團五十萬大軍。4月29日，白崇禧飛離武漢前往桂林勸說李宗仁，飛機臨近桂林時突降暴雨，白只得改飛廣州。當晚蔣中正在黃埔軍校舊址晤白，說服白崇禧與蔣合作。李宗仁自此與白崇禧走向殊途。

由於白崇禧的指揮得當，在湖北、湖南，解放軍都無法捕捉新桂系部隊的主力進行決戰。新桂系部隊還對國軍將領陳明仁投向共產黨的部隊進行了攻擊和收編，使陳明仁的部隊損失近五萬多人。隨後，在湘南青樹坪，解放軍第四野戰軍一個師因冒進，遭到新桂系三個主力軍的圍攻，損失3000多人。

10月1日，中共在北平建國。2日，林彪抓住一個偶然的戰機發動了衡寶戰役，以13個師17萬人的兵力將桂系精銳第7軍171、172師及軍部直屬部隊，第48軍138師、176師包圍，激戰至11日，僅第7軍軍長李本一率172師1個團，及138師師長英彥率該師大部逃出。

李宗仁在衡寶戰役後，對時局徹底失望，加之蔣介石復出，於是避居美國；白崇禧則在中國人民解放軍攻占廣西之前，前往台灣；黃紹竑參加了中國國民黨革命委員會，並參加了中共召開的政協；黃旭初則前往香港，接受了國民政府的任職，組織國共兩黨之外的「第三勢力」進行活動，但並無成效。新桂系軍閥至此最終失敗並逐漸消亡。

歷史影響：

廣西曆史上一直處於邊遠落後之地，科教文衛建設都十分落後。然而廣西人一直擁有英勇善戰，保家衛國不怕犧牲優良傳統，明末兵部尚書袁崇煥曾說過，給我五千狼兵（指廣西人軍隊）三年收復遼東，近代自太平天國金田起義以來更加是影響著國家民族的精神，共軍將領彭德懷對桂軍的評價是：黔軍滇軍兩隻羊，湘軍就是一頭狼；廣西猴子是桂軍，猛如老虎惡如狼。

整個抗日過程中廣西是唯一沒有出現偽軍的地區，台兒莊就是廣西部隊的主力打贏的，這種敢於反抗，熱愛家園，忠於國家的精神是桂系得以壯大以至統治半邊中國的原因。

新桂系主要人物出身近代軍校，受過孫中山的民主思想影響，軍事、政治、經濟素質相對較高。海峽兩岸史學界都對新桂系促成兩廣統一，促成國民政府北伐以及在北伐戰爭中的戰功、抗日戰爭的模範作用給予肯定評價。但中華人民共和國史學界認為新桂系應對北伐大革命的失敗，即四一二政變負主要責任，而且殺害了部分以共產黨為首的左派政治勢力，所以長期對新桂系作為一股軍閥勢力進行批判。中華民國史學界則認為新桂系作為軍閥，多次爭奪國民政府的領導權，應該對國共內戰中國民政府的失敗負一定責任。

但新桂系勢力提出三自、三寓政策，開辦廣西大學，招攬人才。使廣西的政治、經濟、科技、工業、教育、文化、衛生、交通、航運等各方面相繼近代化，得到長足的發展，提出的聯省自治是中國地區自治思想的啟蒙與開端，這些功績都得到海峽兩岸史學界的肯定。