薛篤弼畢業於山西法政學校，1911年時加入同盟會。民國成立後，薛篤弼在山西擔任法官，1914年時出任第十六混成旅秘書長兼軍法處長，自此加入馮玉祥麾下，後歷任軍警聯合督察處長、湖南常德縣知事，1921年馮玉祥出任陝西督軍後，以薛篤弼任咸陽縣長、長安縣長、陝西財政廳長等，1922年馮玉祥改任河南督軍，薛篤弼亦調為河南財政廳長。
1923年，薛篤弼被調回北京署理司法部次長，後調為蒙疆善後委員、代理國務院秘書長、兼代理京師稅務監督、內務部次長等，1924年馮玉祥發動北京政變，以薛篤弼出任京兆尹。1925年，薛篤弼改任甘肅省長；1926年馮玉祥五原誓師，以薛篤弼為國民聯軍總司令部財政委員長。北伐期間，薛篤弼隨馮玉祥部行動，任河南省財政廳長、開封政治分會委員、國民政府民政部長、內政部長等。北伐結束後，薛篤弼調任衛生部長。
1930年中原大戰爆發，薛篤弼參加北平擴大會議，任宣傳委員；馮玉祥兵敗，後薛篤弼回到國民黨，任國民政府委員，1936年時獲選為國民黨中執委。抗戰期間，薛篤弼任全國水利委員會主委，戰後升任水利部長。中共建政後，薛篤弼留在中國，晚年曾任政協委員、中國國民黨革命委員會（民革）中央委員等。1973年7月9日，薛篤弼逝世於於上海。