發生過程：

5月1日至4日為日軍攻擊發始期，日軍由漢水支流唐白河渡河，首陣由第3師團進攻泌陽縣、沘源縣，第39師團進攻棗陽。至5月10日，日軍各單位大致完成渡河。到此日軍的展開與1939年隨棗會戰中對襄東的攻勢相同，國軍誤認日軍能力，仍以去年會戰為版本制定包圍日軍的預定戰略計劃。

為阻敵逃竄，完成圍殲日軍任務，第33集團軍總司令張自忠將軍在5月10日率領5個師自宜城市渡河，試圖深赴佔領區截斷應山至棗陽的日軍後勤線，33集團軍一開始進軍順利，也確實阻絕了日軍後勤線幾天。然而日軍戰力並沒有因此出現重大衰退，日軍為打開南退之路，集中第13、39師團、池田支隊於大洪山附近集結，南下擊殺33集團軍，北方戰線只留下第3師團與31集團軍交戰。張自忠親率第74師、第9師及總部特務營與敵人血戰，5月16日，退到宜城市南瓜店，在遭敵包圍，傷亡殆盡的情況下，中午，張自忠將軍左臂負傷，身中六彈殉國，隨他出征的官兵也全部陣亡。

至於日軍擊殺張自忠的證詞則是:11軍在作戰時偶然截收到33集團軍部發送無線電的訊號，要求第39師團對其戰區的周遭進行搜索。第39師的步兵231連隊第11中隊第1小隊在高地稜線抄入國軍側翼發動攻擊時，偶然發現在山地的一處凹地發現一群國軍高級軍官，因此投擲手榴彈後發動突擊將這批軍官擊殺。在收繳相關文件之後才發現這是33集團軍部，而在國軍俘虜的證詞以及39師團參謀長専田盛壽上校的驗屍下確認被擊殺的軍官中包括集團軍長張自忠，不過日軍並未將其遺體還給國軍，而是就地安葬，並且釋放俘虜傳遞訊息；當天晚上，數百名國軍夜襲墓地將張自忠遺體奪回。

在成功擊潰33集團軍、恢復補給後，南下的日軍扭轉戰線北上，參加首波攻勢的11軍在5月16日於棗陽周邊集結，同時間在棗陽的國軍則有14-15個師左右。5月19日日軍發動總攻擊，國軍隨即戰線崩潰往北西潰退，日軍有一小部分甚至差點直衝第五戰區司令部老河口市。不過追擊過程中日軍也犯了冒進錯誤導致不必要的傷亡，39師團的步兵233聯隊朝白河追擊時，於5月20日薄暮派遣偵察部隊找尋渡河點，3個軍官觀察同個渡河點時，因視線阻礙其中2個認為他們所觀察到的地形為河對岸，1位認為是河中沙洲，最後聯隊採多數決認定為對岸，而決定半夜渡河；結果在21日凌晨第一批渡河發射信號彈後才發現這個渡河目的地確實是沙洲，但為時已晚，整批部隊遭遭白河對岸的國軍集火射擊，毫無掩蔽物的部隊便在集火下3百多人當場戰死，233聯隊長神崎哲次郎上校也在陣亡名單內，這場「白河渡河作戰」成為39師團在本次會戰中最大的單次作戰損失。

5月天氣已步入炎夏，經歷多日激戰的日軍大多疲憊不堪，因此日軍上層決定將戰線轉移準備強渡漢水，且讓部隊實施短暫修整；所以國軍被重創的戰線並未進一步遭撕裂，得到喘息的機會。此階段日軍評估已擊潰15個中國師，並清點遺屍3萬3千具、俘虜1000名；日軍的損失在5月31日的清點則是戰死850人、戰傷3000人，但這數字並不包含戰病；而一支激戰近月、跋涉上百公里的部隊全無病號這點也是不可能存在，但目前也無進一步資料證實當時日軍情形。

至於是否實施第二階段作戰（進攻宜昌），日軍內部當時也經過一番爭執。由於補給線已拉長至上百公里，加上確實擊潰了相當多的國府軍；園部中將與他的主要參謀群、後勤單位認為應見好即收。並主張「部隊已疲睏，大本營也沒有下令攻佔宜昌的命令」；但積極派參謀的意見則強調「如果只滿足這樣的戰果，將無法統御11軍」。最後由積極派主張獲得優勢，第二階段戰役繼續遂行。

5月31日日軍強渡襄河，6月1日攻佔襄陽。國軍第五戰區部隊分為左、右兵團，由李宗仁、陳誠分任兵團長，向襄陽反攻。6月3日國軍克復襄陽，日軍遂南下進攻宜昌。

6月5日日軍渡過襄河，直取宜昌，國軍第77軍及江防軍，在荊門西側至江陵之線竭力抵抗。6月10日日軍對宜昌發起進攻，守軍奮勇抵抗，與日軍激戰至12日終告失守。日軍由襄陽南下時，國軍第2、第31集團軍尾隨其後，收復襄陽、宜城，進至當陽、荊門以北。

6月16日日軍撤離宜昌，國軍立即反擊。6月17日國軍克復宜昌。日軍在撤退途中又接到其大本營確保宜昌的命令，突然回兵。6月23日宜昌再度淪陷。

之後，日軍將兵力配置於宜昌、當陽與襄河附近。國軍集結在信陽、鐘祥，隨縣、荊門、宜昌、江陵以北之線，雙方形成對峙局面，棗宜會戰遂告結束。

歷史影響：

棗宜會戰歷時近兩月，日本原先的作戰目標獲得成功，此役日軍會戰後號稱中國軍遺屍63127人，俘虜4797人。繳獲主要戰利品野戰砲11門、山砲12門、機關炮2挺、迫擊砲53挺；就一支35萬人的大部隊來說，日軍繳獲的重裝備頂多是1個集團軍單位的規模，由此可見第五戰區的支援火力一直處於弱勢。

日軍雖然受兵力規模所困無法對第五戰區部隊進行圍殲，但仍成功將其重創直到抗戰結束都無法回復有效作戰能力；除此之外，國民政府丟失了鄂北鄂西江漢平原富裕的產糧區，日軍亦得以在宜昌取得前進基地，修建飛機場對重慶等大後方進行轟炸，加上歐戰的不利形勢，棗宜會戰後，中國抗戰進入最危險的時期。