發生過程：

一、日本提出要求

1915年1月18日，日本駐中國公使日置益從日本返回中國，繞過外交部長陸徵祥，以「回任所拜見大總統」為由，請求與袁世凱直接密談。在密談中，日置益向袁世凱直接提出了二十一條要求，並要求中國對此絕對保密。其中部分條款是以孫中山南京政府未向日本借款而提出的出讓中國主權條件為基礎，另外更還逼迫袁世凱政府承認日本取代德國在華的一切特權，進一步擴大日本在滿洲及蒙古的權益，以及承諾聘用日本人為顧問。日本的要求等同於將中國納入成為其保護國。會談的內容，日置益要求中國必須絕對保密。

二、二十一條內容

二十一條共分為5號：

第一號有四條，是關於日本接收山東省內舊德國權利、並擴展築路權、定居權和通商權的要求。

第二號的七條內容要求將日本在關東州租借地、南滿鐵路、安奉和吉長鐵路的權益再展期99年，以及日本人在內蒙東部和南滿的開礦、定居、通商權利。

第三號有兩條，要求日本獨佔漢陽、大冶、萍鄉的煤鐵事業。

第四號要求中國不將沿海口岸和島嶼割讓他國。

第五號7條要求中國政府聘用日人擔任軍事和財政顧問，且日本顧問需多於他國顧問的總數。中國警察由中日合辦或聘用日本顧問。中國軍隊所需的軍械器材由日華合辦的軍械廠供應，或向日本採購。湖南、湖北、浙江、江西、福建等省鐵路建造權利交與日本。承認日本在中國各地醫院、寺院、學校的土地所有權，並承認日本的「布教權」。

三、國際態度

1915年1月至4月期間，袁世凱一面命北洋政府外交部同日本談判，一方面暗中逐步將條約的部分內容向報界洩露，希望獲得英美兩國支持抗衡日本。當美、英、法三國駐日大使向日本政府提出質詢時，日本外務省既不便公然抵賴，又不敢全部公開，於是只承認了第一、二號的11條。2月9日，日本外相加藤高明又向美國駐日大使格思類承認了第三、四號的存在，卻對性質最惡劣的第五號七條加以隱瞞。在美方越來越嚴厲的追問下，加藤高明才於同月21日向格思類承認了第五號的存在，但辯稱這只是日本的「希望」而非要求。

然而英美雖表達關切，但因陷於第一次世界大戰，無意插手中日糾紛，因此袁世凱企圖利用國際壓力逼退日本的期望落空。

四、交涉與妥協

1915年2月2日，中日代表在外交部迎賓館開始秘密會談，中方代表是外交部長陸徵祥和次長曹汝霖。日本以武力威脅中國，中國的談判代表則多次拒絕其中部份內容，並向社會各界透漏日本之無理要求，以期國際社會干涉，並喚起國內輿論討伐日本。國內民眾反對《二十一條》的呼聲日漸高漲，4月10日中日第二十一次會議，中國拒絕第五號要求。4月17日，中日第二十四次會議，中國不允將東蒙與南滿並論，會議停頓。4月26日，日本代表提出最後修正案，做出一些小讓步。5月1日中國方面提出修正案，仍堅持自己的立場，於是日本政府刪削了對中國最為不利的第五號要求。

5月7日，日本政府向袁世凱政府發出最後通牒，限5月9日下午6點前答覆，否則將執行必要之手段。同時日本派出軍艦在渤海一帶游弋，增加山東、奉天兵力，關東戒嚴，日僑紛紛回國。5月8日袁世凱召集政府要員開會，袁世凱認為日本已收回對中國最為不利的第五號各條款，其他條款已非亡國條件。英國駐華公使朱爾典也在這天中午前往外交部找陸徵祥，表示歐洲各國無暇東顧，中國政府除接受日本條件外，別無自全之道。美國駐華公使芮恩施也勸告袁政府「應避免與日本發生正面衝突」。5月8日下午，袁世凱召集各部部長，宣布接受「二十一條」的部分要求。

5月9日23時，北洋政府沒有得到期望的外援，於是以「國力未充，難以兵戎相見」為由，對外宣布接受二十一條中一至四號的部份要求。5月25日，在北京簽署《關於山東省之條約》、《關於南滿洲及東部內蒙古之條約》及13件換文，總稱《中日民四條約》。與《二十一條》原案比較，中國的損失已儘可能減低。

然而消息傳出，依舊引起舉國震怒。簽約當天，湖南學生彭超留下血書，憤然投江自殺。北京二十萬人到中央公園（今北京中山公園）集會，捐款一百萬元「救國基金」。天津南開學校的十七歲學生周恩來上街演講，號召人們振興經濟、誓雪國恥。袁世凱下令全國省教育會聯合會（又名全國教育聯合會）要求全國各級學校以每年5月9日為國恥紀念日，稱為「五九國恥」。

歷史影響：

一、喪權辱國與亡國危機

二十一條被視為喪權辱國的不平等條約，然而當時情勢，中國本身缺乏與日本相爭的實力，外交上歐美各國又將重心放在歐戰，日本正是掌握此時機向中國提出要脅。然而經過交涉以及消息走漏之後的影響，日本也不得不稍作收斂，放棄了對中國影響最全面的第五號要求，日本方面顯然對此結果並不滿意，事後外相加藤高明下野以示負責。對中國而言，可以說是逃過了一次淪為殖民地的亡國危機。

二、國際的無視與廢止

雖然當時國際無暇顧及中日問題，然而該條約的部分內容確實影響到其他國家的在華利益。1921年華盛頓會議後，美國國務卿布賴恩致電日本和中國政府，稱「不能承認有損于中華民國的政治或領土完整、或有損關於中國的國際政策（即門戶開放政策）的任何協定或承諾」 。之後數十年當中美國對華政策，就以此—「不承認主義」為核心方針。此後《民四條約》內容經過幾次修改，直至1945年日本在第二次世界大戰中失敗後徹底廢除。